Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) sempre foi o homem mais inteligente em qualquer lugar… até agora.
Existe um novo e maior gênio do crime, o Professor Moriarty (Jared Harris), e ele não apenas é igual a Holmes intelectuamente, mas sua capacidade para o mal, aliada a uma completa falta de consciência, podem realmente dar-lhe uma vantagem sobre o famoso detetive. Quando o príncipe herdeiro da Áustria é encontrado morto, a prova, interpretada pelo Inspetor Lestrade (Eddie Marsan), aponta para suicídio. Mas Sherlock Holmes deduz que o príncipe tenha sido vítima de um assassinato, que é apenas uma peça de um quebra-cabeça maior e muito mais portentoso, desenhado pelo professor Moriarty.