Em Professora sem classe alguns professores simplesmente não estão nem aí. Por exemplo, há Elizabeth (Cameron Diaz). Desbocada, cruel e inapropriada; ela bebe, fica alta e mal consegue esperar para receber seu vale refeição e dar o fora do seu trabalho entediante. Quando ela é abandonada por seu noivo, logo traça um plano para conquistar um professor substituto rico e bonito (Justin Timberlake) mas que tem a atenção disputada por uma colega excessivamente enérgica, Amy (Lucy Punch). Quando Elizabeth também se vê lutando contra os avanços de um sarcástico e irreverente professor de educação física (Jason Segel), as consequências de seus esquemas selvagens e exóticos dão aos seus alunos, colegas de trabalho e até para ela mesma uma lição como nenhuma outra.